复旦大学中山医院呼吸病研究所 白春学
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流受限为特征的疾病，通常呈进行性发展，不完全可逆，多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。老年人随着年龄的增长, 与呼吸有关的很多解剖结构也发生了变化，包括胸廓、肺容量、支气管及肺和血管壁均发生了改变进而影响了呼吸功能。因此，老年人更易患COPD或者患COPD后临床表现更加严重。
一.COPD发病机制
COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞的增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)α和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD发病中起重要作用。吸人有毒颗粒或气体可导致肺部炎症。吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏。
二.病理
COPD特征性的病理学改变存在于中央气道、外周气道、肺实质和肺的血管系统。中央气道，气管、支气管及内径>2-4mm的细支气管，炎性细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞数量增多与黏液过度分泌有关。外周气道中，内径<2mm的小支气管和细支气管内，慢性炎症导致了重复性气道损伤和修复。修复过程导致气道壁结构重构、胶原含量增加及瘢痕组织形成，结果使气道管腔狭窄，引起固定性气道阻塞。
COPD患者典型的肺实质破坏为小叶中央型肺气肿，包括呼吸性细支气管的扩张和破坏。病情较轻时，这些破坏常发生于肺的上部，但病情发展时可波及全肺，并有肺毛细血管床破坏。肺内源性蛋白酶和抗蛋白酶的失衡(由于遗传因素或炎性细胞和介质的作用)，为肺气肿性肺破坏的主要机制，氧化效应和其他炎症后果也起一定的作用。
COPD肺血管的改变特征以血管壁的增厚为，这种增厚始于疾病的早期。内膜的增厚是最早的结构改变，接着出现平滑肌的增加和血管壁炎性细胞的浸润。COPD加重时，平滑肌、蛋白多糖和胶原的增多进一步使血管壁增厚。
三.病理生理
呼气流速受限，是COPD病理生理改变的标志，主要是由气道固定性阻塞及随之发生的气道阻力增加所致。肺泡附着的破坏，使小气道维持开放的能力受损，但在气流受限中所起的作用较小。
COPD进展时，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常减少了肺气体交换容量，产生低氧血症，以后出现高碳酸血症。在COPD晚期(Ⅲ级：重度COPD)出现的肺动脉高压是COPD重要的并发症，与肺心病的形成有关，提示预后不良。
老年人支气管和肺的解剖结构改变更易加重COPD的病生理变化。在年龄增长过程中，虽然肺泡数量没有明显减少，但肺泡明显变薄，肺泡腔变大,弹性减退，肺泡壁微血管逐渐减少甚至部分丧失，血管内膜出现的不同程度的纤维化，胶原成分增多，细小支气管扩张, 使肺残气量(RV)逐渐增加肺活量(VC)逐渐减少。与30岁年轻人比，60岁以上老年人RV增加近1倍，并进一步影响解剖死腔、肺泡死腔和气体交换。健康年轻人的解剖死腔约是130 cm3,VD/VT约0.25-0.30,而老年人则分别为150-160cm3和0.3-0.4。健康30岁年轻人的动脉血氧分压为95-100mmHg左右，而到60岁时则下降到75mmHg。此外，老年人还存在呼吸系统化学感受器和神经感受器敏感性减退，导致老年人对低氧和二氧化碳通气刺激反应的减退，易发生肺泡低通气，或更容易表现为低氧和二氧化碳潴留。上述因素导致老年人患COPD后会出现更加严重的病理生理改变。
四. 诊断和鉴别诊断
(一) 诊断
1． 诊断和监测病情
(1)COPD的诊断基础是患者有明显的危险因素接触史，有不能完全逆转的气流阻塞，可伴有或不伴有临床症状。(2)如果患者咳嗽伴多痰，并有危险因素接触史，无论有无呼吸困难均应进行气流限制的评定。(3)诊断和评估COPD病情时，肺功能测定可作为一项"金"标准，能客观测定气流阻塞的程度。FEVl／FVC<70％，且在应用支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比<80％时，可肯定患者有气流阻塞且不能完全逆转。(4)所有FEV1占预计值的百分比<40％或临床症状提示有呼吸衰竭或右心衰竭时，均应作动脉血气分析。
此外，支气管扩张剂可逆试验、糖皮质激素可逆试验等对Ⅱ级(中度)以上COPD患者可能有用。对需要进行肺大疱切除术或肺减容术的COPD患者，胸部CT有相当的意义。年龄<45岁的COPD患者，如果有明显的家族史，应作α1抗胰蛋白酶(α1-AT)筛选。
2． 急性加重的诊断
COPD患者急性加重时的伴发症状有气喘和胸闷、咳嗽加重和痰量增多、痰液颜色的改变和黏稠度增加以及发热。患者常有许多非特异的主诉，如不适、疲乏、抑郁、失眠、嗜睡和昏睡。(1)肺功能检查：通常最大呼气流量(PEF)<100 L／min或FEVl<1L，表示急性加重；(2)动脉血气：呼吸室内空气时， Pa02<60mmHg和(或)Sa02<90％，表明呼吸衰竭；此外，Pa02<50mmHg，PaC02>70mmHg和pH<7．30，表明有生命危险，需要入住重症监护病房进行治疗；(3)X胸线片有助于识别类似于COPD急性加重的其他疾病。心电图可诊断心律失常、右心肥大或心肌缺血。肺栓塞很难与COPD急性加重相鉴别，尤其是重症COPD。螺旋CT及特异性D-二聚体的测定，在COPD患者中对肺栓塞的诊断有肯定价值，而通气-灌注显像则价值不大。收缩压降低，且增加吸氧流量后仍不能使Pa02>60mmHg也提示肺栓塞；(4)痰培养最常见的致病菌为肺炎球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
(二) 疾病严重程度分期：
(1) 0级：为危险期，患者的肺功能正常，有慢性症状(咳嗽、咳嗽)；
(2) I级：为轻度COPD，FEV1／FVC<70％，FEVl占预计值的百分比≥80％，伴或不伴有慢性症状(咳嗽、咳痰)；
(3)Ⅱ级：为中度COPD，FEVl／FVC<70％，30％≤FEVl占预计值的百分比<80％(ⅡA：50％≤FEVl占预计值的百分比<80％；ⅡB： 30％≤FEVl 占预计值的百分比<50％)，伴或不伴有慢性症状(咳嗽、咳痰、呼吸困难)；
(4)Ⅲ级：为重度COPD，FEV1／FVC<70％，FEVl占预计值的百分比<30％或FEVl占预计值的百分比<50％，合并呼吸衰竭或临床有右心衰竭的体征。上述的FEVl值均指应用支气管扩张剂后的FEVl；呼吸衰竭为在海平面呼吸空气时，动脉血氧分压(PaOz)<60mmHg(1mmHg=0.133kPa)，伴有或不伴有动脉血二氧化碳分压(PaC02)>50mmHg。
支气管扩张、囊性纤维化、结核或哮喘所致的不完全可逆性气流受限并不包括在内，除非这些疾病与COPD重叠。
(三) 鉴别诊断
COPD主要与哮喘进行鉴别诊断。通常COPD为中年发病，症状缓慢进展，有长期吸烟史，活动后气促，大部分为不可逆性气流受限。哮喘为早年发病(通常在儿童期)，每日症状变化快，夜间和清晨症状明显，也可有过敏史、鼻炎和(或)湿疹，有哮喘家族史，气流阻塞大部分可逆。但很难用目前影像学和生理测定技术对某些慢性哮喘与COPD作出明确鉴别诊断。
此外, COPD还应与其他疾病相鉴别：(1)充血性心力衰竭：听诊肺基底部可闻及细啰音；X线胸片示心脏扩大、肺水肿；肺功能测定示限制性通气障碍。(2)支气管扩张：有大量脓痰，常伴有细菌感染，听诊可闻及粗湿啰音，可有杵状指。X线胸片或CT示支气管扩张、管壁增厚。(3) 结核病：流行地区高发，X线胸片示肺浸润性病灶或结节状阴影，微生物检查可确诊。(4)闭塞性细支气管炎：发病年龄较轻，且不吸烟，可能有类风湿关节炎病史或烟雾接触史，CT在呼气相显示低密度影。(5)弥漫性泛细支气管炎：多为男性非吸烟者，几乎所有患者均有慢性鼻窦炎，胸部X线片和HRCT显示弥漫性小叶中央结节影和过度充气征。
五、COPD的治疗
(一)减少危险因素
戒烟、减少职业粉尘和化学品吸入及减少室内外空气污染，是预防COPD发生和防止病情进展的重要措施。戒烟是惟一最有效和最经济的降低COPD危险因素和中止其进行性发展的措施。现在已有几种有效的戒烟药物可以应用。
(二)稳定期的处理
1．稳定期COPD患者治疗
(1)处理稳定期COPD患者，应根据疾病严重程度采取相应的治疗措施。(2)健康教育起一定作用，可提高COPD患者处理疾病的能力，有助于战胜疾病并保持健康状态。(3)现有治疗COPD的药物均不能缓解肺功能的下降趋势，因而COPD的药物治疗主要是改善症状和减少并发症。(4)支气管扩张剂是改善症状的主要措施，可按需给药或规则用药以预防和减轻症状。(5)主要支气管扩张剂有：β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱及这些药物两种或多种联合制剂。(6)规则吸人皮质激素治疗，仅适用于对糖皮质激素治疗有效的并有症状且经肺功能检查证实的COPD患者；或FEVl<50％预计值，症状反复加重，且需抗生素和/或口服糖皮质激素治疗者。(7)应避免长期应用全身激素治疗。(8)长期氧疗(>15h／d)用于慢性呼吸衰竭的患者可提高生存率。(9)所有病人均可在康复锻练中获益，可以改善运动耐力和呼吸困难及疲劳的症状。
2．COPD阶梯治疗方法
(1)轻度COPD(I级)：按需给予患者短效支气管扩张剂。(2)中度COPD：ⅡA级患者：应用一种或数种支气管扩张剂进行规则治疗及康复治疗，如果能显著地改善症状和肺功能可应用吸人糖皮质激素；ⅡB级患者：应用一种或数种支气管扩张剂进行规则治疗及康复治疗，如果能显著地改善症状和肺功能或反复加重的患者，可应用吸人糖皮质激素。(3)重症COPD(III级)患者：规则应用一种或数种支气管扩张剂，对于能显著地改善症状和肺功能或反复加重的患者，可应用吸人糖皮质激素；治疗并发症；康复治疗；如有呼吸衰竭可长期氧疗；考虑外科治疗。上述各级治疗均应避免危险因素，注射流感疫苗。
3．药物治疗
药物治疗可用于预防和控制症状，减少急性加重的发作次数和严重程度，改善健康状态，提高运动耐力。
(1)支气管扩张剂：为治疗COPD的关键药物。首选吸人途径给药，可根据药物供应和患者应用后症状改善情况及副作用，选用b2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱或联合制剂；可按需应用支气管扩张剂或规则使用，以预防和减轻症状；应用长效吸人支气管扩张剂较为方便，与增加单一支气管扩张剂的剂量相比，支气管扩张剂联合制剂能改善疗效和减少副作用。
(2)糖皮质激素：长期吸人糖皮质激素治疗COPD，并不能缓解FEV1的下降。建议试用吸入糖皮质激素6周到3个月，以判断其长期疗效。但不推荐COPD患者长期口服皮质激素，因其可产生类固醇肌病，造成肌无力，降低肺功能，并在晚期COPD患者中诱发呼吸衰竭。
(3)其他药物：
① 疫苗接种：接种流感疫苗可减少COPD严重发作并降低50％的死亡率。
② α1－AT补充治疗：仅用于严重的α1－AT缺乏并有肺气肿的患者，但价格昂贵，不推荐用于与α1－AT缺乏无关的COPD患者。
③ 抗生素：除非治疗感染引起的COPD急性加重和其他细菌感染，不推荐常规使
④黏痰溶解剂：虽然少数患者对黏痰溶解剂治疗有效，但总的益处较少，故不推荐广泛使用。
⑤抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸可减少COPD急性发作的次数，对治疗反复发生急性加重的患者有效，但尚需进一步作临床评价。
⑥免疫调节剂：免疫刺激剂可以降低急性加重的严重程度，但据现有的资料尚不能推荐作为常规使用。
⑦镇咳药：咳嗽对COPD患者有显著的保护作用，故稳定期COPD患者禁忌常规使用镇咳药。
⑧血管扩张剂：稳定期COPD患者吸人一氧化氮可损害气体交换，与通气-灌注平衡的低氧性调节改变有关，故为禁忌证。
⑨呼吸兴奋剂：如阿米三嗪(almitrine bismesy1ate)，不主张在稳定期COPD患者中常规使用。
⑩麻醉剂：禁止用于COPD患者，可引起呼吸抑制和加重高碳酸血症。也应避免使用可待因和其他麻醉剂。
4．非药物治疗
长期家庭氧疗应每天给氧15 h以上，适用于Ⅲ级COPD患者，能改善血流动力学、增加运动能力、改进肺功能和精神状态。目标是使Pa02至少达到60mmHg，和(或)动脉血氧饱和度(Sa02)达到90％。日前尚无证据表明，机械通气对稳定期COPD患者能起治疗作用。
5．手术治疗
肺大泡切除术可减轻呼吸困难和改善肺功能；肺减容术仍在探索中，不推荐广泛开展。肺移植术适合于非常晚期的COPD患者，可改善生活质量和肺功能。
(三)急性加重期的处理
1．院外治疗
(1)当COPD患者呼吸系统症状加重时，应用药物治疗是重要的临床工作；
(2)急性加重的最主要原因是气管、支气管感染和空气污染，但是约1／3的患者急性加重的原因难以发现；
(3)吸入支气管扩张剂(特别是b2受体激动剂和/或抗胆碱能药物)、茶碱、应用糖皮质激素(优先使用口服制剂)可有效地治疗COPD急性加重。
(4)有呼吸道感染征象的COPD急性期患者，如痰量增多，出现脓痰，伴有发热等，抗生素治疗可获疗效。
(5) 控制性氧疗是COPD急性加重期治疗的基本措施。
(6)急性加重期应用无创机械通气(NIPPV)可改善通气，降低住院需要。
2．院内治疗
(1)控制性氧疗：氧疗开始后，应在30 min内作动脉血气分析，以保证适当的氧合水平，避免C02潴留或酸中毒。
(2)支气管扩张剂：可选短效、吸人性b2受体激动剂或抗胆碱药。也可两者合用，但对其疗效有争议。对茶碱治疗COPD的作用仍有不同意见, 茶碱对肺容积有微小的改善作用，但也可以恶化气体交换和加重低氧血症。COPD急性加重时，可加用口服或静脉应用甲基黄嘌呤，但需密切监测血清中茶碱浓度，以避免茶碱的副作用。
(3) 糖皮质激素： COPD急性加重时，除支气管扩张剂外(加抗生素和氧疗)，推荐应用口服或静脉注射糖皮质激素，目前尚不清楚应该给予的正确剂量，大剂量会明显增加副作用。泼尼松每日30-40mg，持续应用10～14d,，较为安全而有效。长期应用也未必能获得更好的疗效，反而可能增加副作用。
(4)抗生素：仅在COPD患者呼吸困难, 咳嗽加重, 痰量增加且呈脓性时，抗生素治疗才可见效。应根据当地肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的药物敏感性，选用抗生素。
(5)机械通气：对重症COPD患者应用机械通气的主要目的是降低死亡率和减轻症状。机械通气支持包括NIPPV和有创(常规)通气两种：
NIPPV：NIPPV的成功率达80％-85％，在治疗初4 h内可提高pH值，降低PaC02，减轻呼吸困难，且可缩短住院时间, 进而降低死亡率和插管率。NIPPV的选择标准为：①中至重度呼吸困难，伴有辅助呼吸肌的参与和腹部矛盾运动；②中至重度酸中毒(pH 7．30-7．35)和高碳酸血症(PaC0245-60mmHg) ; ③呼吸频率>25次／min。不适合应用NIPPV的标准：①呼吸停止；②心血管系统不稳定(低血压、心律失常、心肌梗死)；③嗜睡、精神状态损伤、无法合作的患者；④有高度吸吸入的危险性；粘稠或大量的分泌物；⑤近期有面部或胃食管手术史；⑥有颅面部创伤、鼻咽部异常；⑦过度肥胖。
有创机械通气：常用通气模式有辅助与控制通气(A／C)、间歇指令通气(IMV)和压力支持通气(PSV)。有创机械通气的指征：①有严重呼吸困难伴辅助呼吸肌参与和腹部矛盾运动；②呼吸频率>35次／min；③有威胁生命的严重低氧血症(PaO2<40mmHg或PaO2／Fi02<200)；④严重的酸中毒(pH<7．25)和高碳酸血症(PaC02>60 mmHg)；⑤呼吸停止；⑥有嗜睡、精神状态损伤；⑦有心血管并发症(低血压、休克、心力衰竭)；⑧有代谢异常、脓毒血症、肺炎、肺栓塞、肺气压伤、大量胸腔积液并发症；⑨NIPPV失败或不适宜进行NIPPV的患者。
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