2006年5月12日至14日,第五届全国肝脏疾病临床学术会议在大连召开。来自全国各省市自治区及日本和香港地区的肝病专家及代表共1300余人参会。会议就近年来病毒性肝炎和肝病学的新进展进行了充分、热烈的学术交流,同时对 2005年12月公布的《慢性乙型肝炎防治指南》(初稿)进行了解读和讨论,并广泛征求意见。
本报选取大会的部分内容进行报道,以飨读者。
乙肝抗病毒治疗中值得关注的问题
重庆医科大学病毒性肝炎研究所 张定凤
抗乙型肝炎病毒(HBV)药物的研究近年来进展较大。然而,对乙型肝炎的探索还在不断进行,对有些问题的认识也还在不断深化,故在此对近两年的相关文献进行综述,希望对进一步深入研究有所裨益。
治疗目标:抑制病毒还是清除病毒?
过去对乙型肝炎抗病毒治疗的病毒学疗效判断以HBeAg/抗-HBe转换及分子杂交法测定HBV DNA阴性为目标。就目前所知,上述情况多数仍处于病毒复制状态,肝内cccDNA仍为阳性。近年新的乙型肝炎防治指南己将治疗目标改为最大限度抑制或清除HBV,但究竟是抑制病毒还是清除病毒,怎样才算清除病毒,可能为今后研究的目标之一。目前己认识到,要达到乙型肝炎治疗的总体目标,彻底清除病毒是关键。这是当前治疗乙型肝炎的一个难题,也有人认为是一个不可能达到的目标。目前抗病毒治疗的应答标准,要求血清HBeAg/抗-HBe转换及血清HBV DNA转阴(PCR法)后,仍须维持治疗3~6个月或更长时间,希望达到持续抑制病毒的效果。实际上多数病例肝内病毒尚未完全清除。根据近年对乙型肝炎患者长期随访的结果,血清HBeAg/抗-HBe转换后,患者仍有可能演变为肝硬化及肝癌,显然不能以血清HBeAg/抗-HBe转换作为治疗终点。乙型肝炎引起肝硬化后,血中病毒量很低,病情仍在活动,采用核苷(酸)类似物治疗后,病毒复制获得进一步抑制,病情可以显著改善,说明肝内少量病毒仍可能对人体引起危害。所以要达到持续抑制病毒的效果,必须清除肝内cccDNA。当前采用的核苷(酸)类似物治疗可以使肝内cccDNA减少,但不能清除 cccDNA,目前尚无可靠反映肝内cccDNA水平的临床指标。虽然目前尚未发现直接作用于cccDNA的药物,但是彻底清除体内HBV还是有可能性的,而且应该成为今后深入研究的方向。
抗病毒药物的作用机制
根据HBV在体内的复制过程,可以寻找有效抗病毒治疗的靶位。HBV感染的第一步为病毒和敏感的肝细胞的特殊受体结合,脱壳后病毒穿入细胞质,其穿透和脱壳的机制还不大清楚,可能和细胞膜融合无关,或许为受体介导的内吞饮作用。第一个关键步骤为病毒基因rcDNA转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体,主要依靠宿主的酶,并以此为模板转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过逆转录作用复制病毒基因。复制启动时,先从将pgRNA和逆转录酶包装入核心蛋白内,成为复制复合体,病毒多聚酶其N端蛋白和pgRNA的5’端独特的RNA附加体结合,酶活化后启动HBV DNA合成,先合成负链,继而合成部分正链。在胞浆中装配成完整病毒释出,部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。据此,抗病毒治疗可从病毒结合点、阻断病毒逆转录酶的作用、抑制病毒包装和免疫调节等几个环节着手。
抗HBV治疗的耐药机制
病毒学机制:HBV对核苷(酸)类似物耐药是一个很大的问题,耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变,产生构型和静电位的改变,从而影响核苷(酸)类似物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。
细胞学机制:核苷(酸)类似物抗HBV治疗使病毒滴度下降后,肝内有些肝细胞仍有HBV活跃复制,说明有些细胞因子影响了疗效,但其机制不清。核苷(酸) 类似物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核苷(酸)类似物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢, 而且其激酶具有基质特异性,静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低,但分解核苷(酸)类似物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核苷(酸)类似物的作用,如MRP4 及MRP5可以排出阿德福韦酯和特洛福韦,但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核苷(酸)类似物的效果,如肿瘤抑制蛋白 p53具有核酸外切酶活性等。
临床试验中的新药
最近不断有新的核苷(酸)类似物进入临床研究,如克拉夫定、b-L-核苷(酸)类似物(以替比夫定、LdC、LdA为代表)、特洛福韦等,对抗HBV治疗是一件好事,但是仍无任何一个药物可以单独解决乙型肝炎的治疗问题,其中大多数对HBV复制有明显抑制作用,但是多数患者HBeAg转换率不高,不易达到彻底清除HBV基因的目的。联合治疗及个体化治疗均有待深入研究。此外,聚乙二醇干扰素已用于慢性乙型肝炎的治疗;中药制剂在抗HBV治疗中也有一些好的苗头,如青蒿素及其衍生物等有待进一步研究。
合理治疗方案的探索
由于目前抗HBV的药物疗效有限,很多学者都认为今后的发展方向为联合治疗,这也是今后研究的重点。由于乙型肝炎免疫过程中,先天性免疫和特异性免疫移行,非特异性免疫激活剂可以激活细胞等,特异性免疫也有作用,所以对一些细胞因子,如IL-12、IL-18、胸腺素等非特异性免疫调节药物在免疫调节中的作用不容忽视,也有一些药物可以阻断病毒包装,如Ly582563、Bay41-4109、siRNA等可以在不同位点阻断病毒复制,有可能在联合治疗中发挥作用。至于传统医药,经过认真临床对比研究,一定也可以挖掘出很多有效药物。
来源：中国医学论坛报
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