我是医生

中山大学附属第三医院 邓子德副教授

[中图分类号] R 512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1671-945(2006)03-0013-05

来源:中国处方药网站

　　随着α干扰素和核苷类药物的问世，临床医师被带进了一个慢性乙型肝炎的抗病毒治疗时代。长期以来，慢性乙肝的治疗尤其是抗病毒治疗被认为是“世界难题”，令许多患者和临床医师失去信心。然而，一个接一个α干扰素和核苷类药物（又称核苷类似物）制剂的出现，特别是抗病毒药品销售环节中的某些夸大宣传和误导，在给慢性乙肝患者带来新的希望的同时，也给从事肝病治疗的临床医师带来兴奋和困惑。特别是当患者治疗失败或停药后复发，以及拉米夫定治疗过程中的耐药和停药后病情加重等情况发生时，患者往往表现出明显的失望，经治医师亦深感无奈与迷惘。事实上，一些医师尤其是非专科医师，由于对抗病毒药物的作用机理、药效特点、适应证、应用疗程、剂量和副作用等掌握不够，以致在对慢性乙肝患者实施抗病毒治疗的过程中，存在不少认识误区，有时甚至引发严重后果，乃至发生医患纠纷。最近长效α干扰素（聚乙二醇干扰素，PEG-IFN）和新的核苷类药物如阿德福韦、恩替卡韦已相继上市，一些更新的核苷类药物（如特比夫定、克拉夫定、替诺福韦等）亦有望在近期获准应用，使得对慢性乙肝的抗病毒治疗面临更多的选择，但也预示出现更多的困惑或混乱。因此，如何对患者保证疗效最大化，成本最小化，副作用最小化，对从事肝病治疗的临床医师们将是一场现实的挑战和考验。本文对抗乙肝病毒治疗过程中常见的误区进行归纳和分析，以期对合理应用乙肝抗病毒药物有所帮助。

1.总体认识上的误区及分析

盲目乐观，指望根治

　　调查显示，有许多患者和部分医师认为慢性乙肝病毒（HBV）感染通过抗病毒治疗可以完全根治。表现为一旦发现HBsAg阳性，或诊断为乙型肝炎，便立刻实施抗病毒治疗，使用α干扰素或拉米夫定，甚至两者联合应用，完全不考虑炎症活动程度和病毒复制水平。结果导致那些无明显肝脏炎症活动的无症状HBV携带者接受治疗，最终发现对这类人群治疗基本无效，反而使他们必须承受治疗所带来的副作用。大量研究结果表明，由于无症状HBV携带者往往病毒复制水平很高，现有的抗HBV治疗很难清除肝细胞内的闭合共价环状DNA(cccDNA)。即便治疗短暂有效，停药后很快复发和在治疗过程中出现对拉米夫定的耐药（出现YMDD变异）。另一种情况是对已经进入肝硬化失代偿期和有黄疸的患者进行α干扰素治疗，结果导致病情加重。

过于悲观和害怕副作用

　　也有人认为现有的各种抗病毒药物对慢性乙肝根本无效，既然无法清除HBV，无法使HBsAg转阴，患者则无法从治疗中得益。即便短暂有效，但最后还是难免复发，特别是有的患者在停药后比治疗前更严重，据此认为所谓抗HBV治疗是得不偿失的。这种观点使得那些有明显HBV复制和肝炎活动的进展期乙肝患者错过了及时接受抗病毒治疗的最佳时机。有的人因为害怕α干扰素的严重副作用或拉米夫定停药后的病情加重而不敢用药。而事实上，这两种情形在绝大多数情况下是可以控制的，并且是安全的。只要严格按规范用药，密切观察，发现问题及时对症处理，严重后果是可以避免的。

相信游医广告

　　由于现有的各种抗HBV药物在绝大多数情况下的确无法根治慢性乙肝，社会上游医泛滥，虚假乙肝治疗广告乘虚而入，结果导致大量慢性乙肝患者由于轻信而被误诊误治，轻则使患者遭受经济损失，重则招致威胁生命的严重后果。特别是目前大量充斥各类公众媒体的游医广告宣称使用所谓“祖传秘方”或“基因疗法”快速彻底根治慢性乙肝，使“大三阳”、“小三阳”完全转阴的各种骗局骗术，对慢性乙肝患者危害甚大。

2.α干扰素治疗慢性乙肝的误区及分析

适应证的选择过宽

　　过分注重患者有接受抗病毒治疗的经济条件而忽视对适应证的选择，是目前较突出的问题。如对无症状HBV携带者、无HBV复制指标（HBeAg 和HBV DNA均阴性）的乙肝患者、已经出现肝功能失代偿，或有明显黄疸的患者使用α干扰素，则会出现无效结果，或导致病情加重的后果。欲取得预期的α干扰素抗病毒效果，需尽量选择符合如下条件的患者:①乙型肝炎处于活动期（通常有ALT升高，肝组织病例检查显示炎症改变），无肝功能失代偿;②HBV处在活动性复制状态;③HBV DNA水平相对较低;④抗-HBc IgM 阳性;⑤年龄在10~60岁之间。

剂量选择不当

　　较容易出现的误区是α干扰素剂量选择过小。原因主要是担心使用大剂量α干扰素副作用太大，或出于经济原因等因素而选择单价较低的小剂量（等于或小于300 IU）的α干扰素，导致最终治疗失败。而治疗成年人慢性乙肝，每次剂量通常需要标准α干扰素500 IU或以上（视乎体重和对副作用的耐受性），一般需每周注射3次或隔日1次。如使用长效α干扰素，则适宜剂量为：每周注射1次，PEG-IFN-α2a 135~180 μg，或PEG-IFN-α2b 80~100 μg。

疗程过短

　　疗程过短是较为普遍的现象。有的慢性乙肝患者使用α干扰素不到3个月便停药。发生这种情况多数是对疗程的认识不足，也可能是由于副作用太大难以耐受。无论停药当时疗效反应如何，这种短疗程的不规则用药，最终的结果是无效或复发。一般而言，α干扰素治疗慢性乙肝的疗程须在6个月以上，最好能在12个月以上。在HBV DNA转阴后，再坚持α干扰素用药6个月以上，停药后复发的几率相对较低。另外，近期研究显示，在开始应用α干扰素后越早出现疗效反应者，远期效果越好。

忽视副作用

　　α干扰素是具有明显副作用的生物制剂。初次使用者常常对此估计不足，而未采取相应的预防措施和及时的对症处理，增加患者在用药早期的痛楚。对最初几次用药后所出现的寒战高热、头痛和全身酸痛等副作用，可用常用的解热镇痛药（如对乙酰氨基酚、洛索洛芬钠等）缓解症状。这些症状通常是在首次应用α干扰素时最严重，以后随着用药时间延长而逐渐减轻。白细胞和血小板下降也是相当常见的副作用，并常有患者因此不能耐受而停药。在应用α干扰素数月后，脱发亦较为常见。在应用α干扰素的过程中如出现甲状腺机能亢进或严重抑郁表现，应立刻停用α干扰素并给予相应治疗。α干扰素所致的严重抑郁情绪有时会导致自杀倾向，必须高度警惕。医师在正式处方干扰素之前，最好让患者对干扰素的副作用有充分的认识，做到“胸有成竹”。

依从性问题

　　在患者尚未充分了解α干扰素的疗效、疗程和副作用的情况下，便匆匆使用。而在开始治疗后，由于种种原因致使相当一部分患者未能如期完成疗程。既增加了治疗成本，又承受了α干扰素的副作用，但由于中途停药而无法获得预期的疗效。因此，患者的依从性问题必须在开始注射第一针α干扰素之前给予充分评估。影响依从性的因素包括：对副作用的耐受性、对完成全疗程的经济承受能力（尤其是使用价格昂贵的长效α干扰素时）、对疗效的期待值、生活与工作的变动因素、妊娠因素等。水针剂、预充填制剂、多剂量笔剂型、长效制剂等有助于增加依从性。治疗前对患者进行适当的健康教育是改善对α干扰素依从性的重要环节。α干扰素的治疗是一个长期的选择，治疗前应让患者有足够的时间和知情信息进行考虑。

3.核苷类药物治疗慢性乙肝的误区及分析

　　自从首个具有抗HBV作用的核苷类药物拉米夫定应用于慢性乙肝治疗以来，由于其对HBV DNA有强大的抑制作用，口服方便，用药期间副作用很小，在肝病治疗领域一度好评如潮，亦大大推动了这一领域的研究。目前对核苷类药物的研发可谓方兴未艾。然而随着拉米夫定广泛而长期的应用，耐药性问题和停药后乙肝复发或病情加重的问题日益受到重视。临床医师期待更多更好的核苷类药物面世。最近，两个核苷类新药阿德福韦和恩替卡韦相继在国内上市。而目前仍有数个同类新药正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。由此认为，对慢性乙肝的抗病毒治疗已进入核苷类药物时代。由于一些医师对这类制剂的盲目推崇和患者对根治乙肝的急切心情，医患双方对核苷类药物的认识和应用存在诸多误区。

适应证的选择不当

　　一旦诊断为HBV携带者，肝功能正常，急匆匆开始服用抗病毒药。这种错误的情况在临床上相当常见，特别是在基层医院或由非专科医师负责治疗时。许多患者在体检时偶然发现HBsAg阳性，由于恐惧心理立刻赶往就医，要求医生尽快用最好的药物进行“转阴”治疗。医师在患者的要求下轻易给用拉米夫定，或使用阿德福韦，或恩替卡韦，甚至连转氨酶都未检测，更未检HBV DNA定量。

　　就慢性HBV感染的自然史而言，大多数感染者在相当长时间里表现为无症状HBV携带者，肝功能正常，肝组织病理检查无明显异常，这些患者无论其HBV DNA水平高低，均无抗病毒治疗的指征。原因之一是这些人多数对HBV处于免疫耐受状态，对肝脏在较长时间内不会造成严重病变；更主要的是现有的三种核苷类药物均达不到将HBV彻底清除的目标。对HBeAg阳性、HBV DNA水平很高的感染者，使用拉米夫定治疗后，HBV DNA定量检测多数会有所下降。但一旦停药，或将来对拉米夫定耐药，HBV DNA将迅速回复到原有的状态。有的患者有可能因此出现转氨酶等肝功能指标异常，而进入肝炎活动期。回顾性评估显示，这种抗病毒治疗的结果是得不偿失的，患者无法从治疗中得益。

　　另一种欠妥的抗病毒治疗是，患者已处于肝硬化晚期，或肝功能严重失代偿，亦不管青红皂白就用上拉米夫定。对失代偿HBV相关肝病用拉米夫定治疗，目前肝病学术界仍有很大争议。尽管有些报道显示抗病毒的短期好处，但从现有法定药物审批资料来看，拉米夫定的适应证是不包括失代偿慢性HBV相关肝病的。主要的担心是一旦中途停药或出现耐药（YMDD变异），患者病情将可能出现严重恶化，甚至迅速死亡。因此，对这些患者实施抗HBV治疗，必须慎之又慎。如果确需应用，则应先建立完善的病情监测方案，并需获得患者知情同意。但有一种例外的情况，如果患者有肝移植的指征和经济条件许可，则可以应用拉米夫定或其他核苷类抗HBV药物，以达到提前强效抑制HBV，减少移植后乙肝的发生。

　　根据2003年专家共识，拉米夫定片适应证为：伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。应用注意事项：①ALT 2~3倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3~6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测;③ALT水平在1~2倍ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)，在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据;④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期等。

　　对于已经出现拉米夫定耐药并出现HBV DNA水平复升的患者，目前最好的办法是改用阿德福韦或恩替卡韦继续治疗。可在药物转换过程中实施1至3个月的联合用药。

随意增减剂量

　　为追求最大疗效，随意增加服药剂量;或由于担心拉米夫定停药后加重，减为半量或隔日服药。这也是不规范用药。临床试验表明，每日服用100 mg（1片），是目前公认的拉米夫定治疗慢性乙肝的标准方案。随意加量只会增加副作用和费用，而疗效不见得增加。在治疗中减量服药，则可能会增加HBV耐药的机会。因此，对拉米夫定而言，加量和减量都是不推荐的。至于新药恩替卡韦，则有两种服药剂量：对于初治的患者，每日服用0.5 mg（1片）已经足够；但对于拉米夫定耐药的患者，则需每日服用1 mg（2片）。阿德福韦的用法为每日服用10 mg（1片）。

疗程太短

　　匆匆开始拉米夫定治疗，数月后又匆匆停用；或者已用足一年，即按所谓“计划”停药。疗程过短，是目前拉米夫定治疗慢性乙肝过程中一个相当突出的问题。如应用α干扰素一样，使用拉米夫定或其他核苷类药物进行抗HBV治疗，必须是一个慎重的选择，但通常不是一个紧急的选择。如果用药时机不成熟，宁可不用，也不要“匆匆地上，匆匆地下”。根据专家共识，拉米夫定的疗程至少1年。具体有如下要求:①治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，此期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。②治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。③治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其他临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。④HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年;对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案（阿德福韦或恩替卡韦）。

停药后未作监测观察

　　许多患者经过有效的拉米夫定等核苷类药物规范治疗后，病情稳定。有的甚至达到HBeAg阴转，HBV DNA<103拷贝/mL，ALT等肝功能指标较长时间保持正常的状态，就以为已经“治愈”。于是自行停药或在医师的“指导”下停药。但遗憾的是相当多患者停药后未进行密切的停药后监测观察，结果对病情反复的苗头未及时发现，部分患者出现病情加重，甚至迅速进展为重型肝炎，危及生命。这样的严重事件在近年已并非罕见。无论是患者，还是建议停药的医师，对患者停用核苷类药物后的监测观察必须高度重视。通常需要观察半年至一年时间。多数复发的患者在停用拉米夫定后2~6个月期间，可见HBV DNA复升，随后出现ALT、胆红素等肝功能指标异常。一旦出现黄疸，提示病情“反弹”严重，建议住院治疗。

　　以上仅列举并分析慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中一些具有普遍性的失误或不足，作为前车之鉴。抗病毒治疗是慢性乙肝综合治疗中的最重要的环节，但仅依靠目前的抗病毒药物还远远未能达到根治的目标。因此，正确把握和处方好现有的和即将面世的各种抗病毒药物，是临床医师特别是专科医师当前的重要任务。“如临深渊，如履薄冰”，近年接踵而至的抗病毒新药带给广大肝病治疗医师的将是机遇和陷阱并存的境界。“用药如用兵”，医者当以此自勉。