2008ADA:对2型糖尿病的遗传学及非遗传学预测
结果：
2型糖尿病被认为是环境和遗传学因素共同作用的结果。我们在2个前瞻性队列研究中探讨了是否遗传学和/或非遗传学因素可预测糖尿病的进程。我们在16,061例瑞典和2,770例芬兰患者（其中有2,201例发展为糖尿病）中，对最近被全基因组扫描研究证实的11种单核苷酸多态性（SNPs）以及临床和代谢性因素进行了检测。在Botnia研究中对2,444例非糖尿病者进行了平均8年的随访，从而观察随时间延长遗传学变异对胰岛素分泌及作用的影响。糖尿病家族史[OR(95%
CI), 1.64 (1.42-1.89), P=9.06 x10-12]、体重指数[1.21 (1.19-1.22),
P=2.00 x10-155]、吸烟[1.52 (1.38-1.68), P=1.15
x10-16]、肝脏酶系[ALT, 2.06 (1.85-2.30), P=1.91 x10-38 ; GT, 1.67
(1.54-1.82), P=2.95 x10-34]、胰岛素分泌[分布指数 DI, 2.23
(1.85-2.67), P=1.27 x10-17]、胰岛素功能[胰岛素敏感指数,
1.68(1.43-1.97), P=3.02
x10-10]可明显预测糖尿病的发生发展。在10种基因中存在着共同基因变异，例如TCF7L2(OR
1.32, P=3.32x10-13), KCNJ11 (1.16, P=3.710-5), PPARG (1.22,
P=1.65x10-4), CDKAL1 (1.13, P=1.31x10-3), IGF2BP2 (1.12,
P=2.34x10-3), FTO (1.11, P=2.35x10-3), WFS1 (1.19, P=7.010-4), HHEX
(1.10, P=1.07x10-2), SLC30A8 (1.11, P=7.35x10-3) 和JAZF1 (1.11,
P=3.53x10-3)，这些基因变异可不依赖于非遗传学因素独立地预测2型糖尿病的发生发展。随着具有危险性的等位基因数目增加以及体重指数（BMI）增加，糖尿病危险性呈渐进性升高，在高遗传学危险性和高BMI的患者其相对危险度（OR）为8.12（5.68-11.61,
P=1.49x10-30），而在低危和低BMI者OR值为6.78（3.54-13.03,
P=8.41x10-9）。时间依赖性的BMI增加及伴随的胰岛素敏感性降低在高遗传学危险性患者（20%患者携带超过13个危险性等位基因）和低遗传学危险性患者（20%患者携带少于8个危险性等位基因）无明显差别。但是，高危患者的基础胰岛素分泌明显降低（胰岛素源性指数：P=0.008；DI，P=3.22x10-5），而且无法对胰岛素抵抗增加进行有效地代偿性胰岛素分泌增加，这与低危患者是不相同的（胰岛素源性指数:
Ptrend <0.01; DI: Ptrend
<0.02）。总之，联合遗传学和非遗传学因素进行分析发现2型糖尿病的危险性增高了8倍。许多遗传学变异可导致beta细胞功能受损，在肥胖和胰岛素抵抗状态下无法增加胰岛素分泌以代偿机体对胰岛素的需求增高。
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