北京大学人民医院 安友仲

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今年1月30日,J Am Soc Nephrol在线发表了比利时鲁汶大学Schetz等对两项有关危重病人接受强化胰岛素治疗的大型临床试验进行次级分析的研究,结果显示,强化胰岛素治疗,使血糖控制在正常范围内,可显著减少危重病人的急性肾损伤。如何看待危重病人的严格血糖控制?本报特邀中华医学会重症医学分会副主任委员、北京人民大学安友仲教授对此进行解析。

自2001年《新英格兰医学杂志》发表了比利时Van Den Berghe 等关于对外科ICU危重病人应用强化胰岛素治疗(IIT)进行严格血糖控制策略,成功降低28天死亡率和并发症发生率的文章后,各国众多学者在此领域相继进行了大量工作,或对现有研究进行进一步的荟萃或次级分析,结果对IIT和严格血糖控制既有肯定又有担忧,甚至否定。

比利时Schetz等关于危重病人强化血糖控制可降低急性肾损伤发生率的研究,是其中持肯定意见中的一项。

但我们在阅读学习此领域的文献时需明确认识到:

严格血糖控制是一把双刃剑,需要充分的人力和严格的训练作保证

严格血糖控制已被证明可有效降低危重病人、特别是严重全身感染病人的死亡率和并发症发生率,Schetz等的文章即报告了强化血糖控制可减少急性肾损伤。因此,在今年年初发表的新修订的“全身严重感染治疗(SSC)指南”中,严格血糖控制仍作为强力推荐意见,在新的分类系统中强度级别为1B(见今年1月10日本报E2~3版笔者对去年欧洲重症医学年会的介绍)。

但在新的“GRADE”证据分级中,严格血糖控制证据级别仍为B级。这是因为迄今为止,仅有比利时Van Den Berghe医师自己的2项和美国Krinsley医师的1项随机对照(RCT)单中心研究结果,而仍缺乏多中心大样本RCT研究。欧美近年几项多中心大样本RCT研究(VISEP、GLUCONTROL等)都不幸因过高的严重低血糖(血糖<40 mg/dl)发生率(>17%)而被迫提前中止,即使是Van Den Berghe本人发表的第二组(内科)危重病人研究中,严重低血糖发生率也高达18.7%!

这使得严格血糖控制这一推荐陷入了赞成与反对均有强力证据支持的“两难境地”。原因何在?为什么迄今支持“严格血糖控制”的研究仍然主要是Van Den Berghe等的工作,而其他多中心研究难以重复出他们的研究结果?

关键在于人力和培训。Van Den Berghe医师本人是内分泌专业出身,她和她的部分同事既工作于ICU,又有强大的内分泌实验室作保障,特别是护士接受了长期严格规范的血糖监测与强化胰岛素治疗培训,其所在ICU的护士床位比达到甚至超过4~5∶1。因此,严格的技能培训加上充足的护理人力资源,使每1小时监测1次动脉血血糖(而不是床边经指端的毛细血管血液的“快速血糖”)得以实施,直至IIT使血糖稳定。

另外,动脉血液血糖水平测定的真实性和准确性均优于毛细血管“快速血糖”测定,能够更早、准确地发现低血糖。因此,尽管在Van Den Berghe的两组研究中,其外科和内科病人接受ITT时严重低血糖事件发生率分别达5.1% 和18.7%,但因监测及时,绝大多数均为一过性事件,未造成严重临床后果,使总死亡率和并发症发生率降低。

反观欧美的多中心研究,因难以在所有参研单位保证严格的培训质量和充足人力资源,导致严重低血糖事件过多而被迫中断研究。

因此“严格血糖控制”是一把双刃剑,只有有充足的护理人力资源和严格有效的培训后,才会将这一武器“杀敌护己”的效应更好地发挥,避免意外伤害。

“强化胰岛素治疗”并不等于“严格血糖控制”

强化胰岛素治疗(Intensive Insulin Therapy,IIT)与严格血糖控制(Tightly Glucose Control,TGC)并不等同,IIT是方法,而严格血糖控制是目的。

IIT是控制血糖水平的重要方法,但并非唯一,碳水化合物摄入适当同样非常重要。若碳水化合物输(摄)入过多过快,即使给再多的胰岛素,也难以达到理想的血糖控制水平。在严重应激状态下,机体组织的葡萄糖利用率甚至可降至0.1 g/(kg·h)以下。因此,在Van Den Berghe的早期研究中,病人葡萄糖供应量一度>120~150 g/d,而部分病例胰岛素用量也曾达到50 IU/h或超过100 IU/d,而当其将葡萄糖供应量改至90~120 g/d之后,病人“严格血糖控制”的达标率和胰岛素使用量均有明显改善。

需指出的是,为保障肝糖原储备,每日葡萄糖供应量不宜<100 g,且应均匀分布于24小时输注(采用静脉营养的“全合一”袋混合后输入)。

严格血糖控制应该有“度”和适应的指征

危重病人的血糖控制于什么水平?严格血糖控制时IIT应维持多长时间?这也是近年来研究的热点问题。

按照Van Den Berghe等的研究结果及Schetz等对Van Den Berghe上述两组研究中急性肾损伤发生的次级分析,鲁汶大学学者们坚持血糖应控制于80~110 mg/dl的水平,认为非如此不足以达到其疗效。

但其他众多学者研究中甚高的严重低血糖(<40 mg/dl)发生率,使得目前大多数医师选择了更为保守的血糖水平,即120~150 mg/dl。有鉴于此,在新版SSC指南中,推荐将血糖控制在<150 mg/dl即可。从其推荐意见和证据力度在“GRADE”分级中仅为2C来看,即不难发现其实这是一种无奈的妥协。

严格血糖控制的IIT治疗时间应至少>3~5天,这已是诸多学者研究的共识。进入ICU当日的严格血糖控制并不能显著改善预后。

因此,国内外众多学者仍在计划或进行新的多中心RCT研究。为使血糖控制达标,使传统治疗组与IIT组出现明显差异,同时并不使严重低血糖发生过多,预计参与研究的病人至少应在3200~6000例。目前正在进行的由澳大利亚和新西兰重症医学会牵头、包括加拿大及欧洲部分医院参加的NICE-SUGAR研究,由于其设计严谨、方法学控制良好及样本量较大,正吸引着重症医学界的热切关注与期待。