多重组合方式干预 阻止心血管疾病蔓延
预防 糖尿病
代谢综合症 胰岛素
编者按：2008年度4月，赛诺菲—安万特公司在上海举办了心血管代谢风险管理亚太区峰会。来自亚太地区的700多位心血管和内分泌代谢领域的专家齐聚浦江之滨，共议本次大会主题——多重组合方式干预，阻止心血管疾病蔓延。
本次峰会的专家委员会由来自欧洲、北美、亚洲和澳大利亚等地区的著名学者组成，并同亚太区各国的与会临床工作者一起围绕会议主题展开了深入的讨论。专家委员会成员就日益严重的心血管疾病对人类健康的威胁进行分析,并提出了面对这种威胁的最新策略。上海复旦大学中山医院诸骏仁教授和加拿大魁北克Laval大学Jean-Pierre Despres 教授共同担任大会主席。以下就峰会重要内容报道如下。
在诸教授和Despres教授的开幕致词中，对目前代谢综合征的定义和临床心血管代谢风险的认识做进行了分析并发表个人见解。代谢综合征的定义、临床筛查指标以及不同学术组织[如《美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南》（NCEP-ATPIII）制定委员会、国际糖尿病联盟（IDF）、世界卫生组织（WHO）]建议的代谢综合征诊断标准间存在着很多混淆的概念。胰岛素抵抗是一个重要的代谢异常指标，与动脉粥样硬化、血栓形成和血管炎症相关。目前对代谢综合征的认识越来越充分，发现与胰岛素抵抗相关的代谢异常在腹型肥胖患者中，尤其是在腹部或内脏脂肪组织过多的患者中最常见。内脏型肥胖是代谢异常的部分标志，也是代谢综合征的部分原因之一。因此腹围较体质指数（BMI）可更好地反映腹部脂肪的堆积情况，但仅依靠腹围的增加还不足以诊断内脏型肥胖，建议将腹围增加同时伴空腹甘油三酯升高作为一个简单的诊断内脏脂肪过多的标志。然而，仅根据临床诊断内脏型肥胖、胰岛素抵抗或代谢综合征还不足以全面评估心血管疾病风险，临床医师应首先关注传统的危险因素，同时考虑腹型肥胖和代谢综合征所致的额外风险，这种全面的风险评估可以定义为心血管代谢风险。
第一部分：疾病负担：亚太地区 vs 全球 北京大学人民医院 纪立农教授主持
腹型肥胖：从西方现象到全球流行
英国剑桥大学Nick Finer教授指出，在过去的30年里，腹型肥胖患病率持续上升的趋势似乎难以遏制。在美国，肥胖的患病率由1976-1980年的15%升至2003-2004年的32.9%，英国的上升趋势与之相似。重度肥胖人群比例的增加导致了肥胖患病率上升的分布偏斜。此外，肥胖患病率从拉丁美洲、中东到亚洲，同样的上升趋势正在上演。1992年-2002年，中国大陆成人超重的患病率增加了41%，肥胖患病率增加了97%，这种趋势在儿童中更为显著。肥胖与心血管疾病的相关性在亚太地区人群中似乎更强，并由此导致死亡率增加。1957年中国人的心血管病死亡在所有死亡中占12.8%，至上世纪90年已上升至35.8%，预计到2020年，发展中国家包括心血管疾病在内的非传染性疾病导致的死亡将占所有死亡的70% 。亚太地区群组研究数据显示，BMI指数或腹围的标准差每增加一个单位，则缺血性心脏病的额外风险增加17%~36%。在亚洲人群中，腹型肥胖与2型糖尿病显著相关，预测2025年西太平洋和东南亚地区将有1.6亿糖尿病患者，数量远远超过其她地区，届时肥胖将真正在全球蔓延。
内源性大麻系统如何影响能量平衡?
法国波尔多Magendie研究所 Giovanni Marsicano教授指出，内源性大麻素（EC）是一种内源性脂，可与大麻受体CB1和CB2结合并继而激活受体。这些受体于上世纪90年代初被发现，CB1受体在哺乳动物体内分布广泛，在脑内的分布最多，在脂肪组织、消化道、肝脏、胰腺及心血管系统等外周器官也有分布。在生理状况下，CB1受体的刺激是短时的，但在某些慢性病的病理状况下，内源性大麻系统可受到长时间的多重刺激，导致CB1受体永久性过度活化，从而导致某些疾病症状。内源性大麻系统存在于可控制能量平衡和体重的大脑及周围器官，也存在于参与正反馈的脑干神经元。在中枢神经系统，短时间食物剥夺后的食欲产生必定与CB1受体有关，当受体被激活时，则优先产生对美味食物的食欲。在外周，CB1受体活化会刺激脂肪细胞和肝细胞的脂肪生成，而CB1受体阻滞剂是刺激脂联素分泌的重要物质。第一个CB1受体阻滞剂利莫那班已经在包括欧盟在内的29个国家上市，它选择性阻断CB1受体，从而有助于过度活跃的内源性大麻系统正常化，并调节能量平衡（图1）。
图1 CB1阻滞剂利莫那班的多个作用靶点
第二部分：控制心血管代谢风险 韩国Dong-hoon Choi主持
对于心血管代谢高危患者，RIO研究结果带来何种启示？
比利时列日大学附属医院Andre Scheen教授在会上报告，超重和腹型肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病风险，是心血管代谢风险的独立预测因子。控制心血管代谢危险因素是临床有效控制糖尿病的核心，这是一项非常有挑战性的工作，尤其对超重和肥胖者来说更是如此。目前，降糖药物在改善血糖的同时，往往会增加体重，这抵消了降糖所带来的心血管代谢风险降低。
包括11个国家、151个中心参与的4项利莫那班III期临床研究（RIO）项目评价了利莫那班对超重和肥胖患者的作用，不考虑患者是否存在脂代谢异常和2型糖尿病等合并症。总体来说RIO研究数据显示，利莫那班可能有益于改善多重心血管代谢风险因素，包括减轻体重、减少腹围、改善血脂参数[增高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，降低甘油三酯(TG)水平]、降低收缩压水平以及改善血糖水平（图2）。而且RIO研究显示，利莫那班耐受性良好，不良事件轻微且短暂。
图2 RIO研究项目结果
RIO糖尿病研究结果显示，利莫那班可降低2型糖尿病的相关多重心血管代谢风险。糖化血红蛋白(HbA1C)、腹围、TG和HDL-C在利莫那班20 mg组均获得了显著改善。而这些改善大部分原因不是因为单纯的体重减轻，该结果进一步确认了在既往研究中的发现，并且验证了利莫那班对代谢具有直接作用。在SERENADE研究中观察到了相似的结果：治疗后6个月，利莫那班组的主要终点HbA1C的降幅比安慰剂组多0.5%，体重减轻幅度更大，同时脂联素水平增高，脂代谢异常获得改善。
CB1受体阻滞剂利莫那班是一种作用于多重心血管代谢危险因素的独特药物，为包括2型糖尿病在内的超重或肥胖患者提供了长期预防心血管并发症的治疗手段。
谁是“真正”具有心血管代谢风险的患者？应该如何治疗这类患者？
加拿大魁北克Laval大学 Jean-Pierre Despres 教授报告了RIO脂代谢研究结果。结果显示，接受利莫那班20 mg治疗患者的获益更大。与安慰机组相比，低密度脂蛋白（LDL）颗粒大小增加，动脉粥样硬化相关的小颗粒LDL比例下降，糖耐量试验显示血浆胰岛素和血糖水平显著降低，炎症标志C反应蛋白（CRP）水平降低，脂联素水平增加46%。回归分析提示，利莫那班提高脂联素水平的作用超出了其降低体重所带来的脂代谢益处。RIO糖尿病研究结果显示，2型糖尿病患者的血糖控制可能来自CB1阻断机制对脂联素水平增加的作用，这是独立于体重减轻作用以外的。因此，利莫那班对于腹型肥胖的心血管病高危患者、伴TG或低HDL-C血症，无论是否合并2型糖尿病都是有效的治疗选择。
在专题报告后，Andre Scheen教授、Nick Finer教授以及澳大利亚Phil Barter教授分别与大家分享了3个典型病例。
会议小结
会议在热烈的讨论中由诸骏仁教授做了总结发言。诸教授指出，本次会议就与肥胖相关的流行病学数据以及与肥胖尤其是腹型肥胖相关的临床研究结果进行了总结，同时结合病例讨论，提示肥胖与心血管代谢风险明确相关，因此在纠正传统风险因素的同时，应当采取多重干预措施，阻止心血管疾病的蔓延。
