关键词： B型钠尿肽（BNP）  充血性心力衰竭（CHF） 急性冠脉综合症（ACS）

   
B型钠尿肽（BNP）是一种在心室当中合成的神经激素，它的分泌是在心室压力增高的情况下由preproBNP被酶分解而来，preproBNP被酶最终分解为BNP和N-terminal-proBNP(NT-proBNP)。血BNP和NT-proBNP检测已经被临床用于对 CHF (充血性心力衰竭)的诊断。在进行这些检测的时候，我们应该考虑到这些检测物的血浆半衰期、在机体当中可信赖的清除机制以及这些检测方法通用的单位，这些对于检测结果都是非常重要的。当前，BNP检测因为它在床旁即时检测以及大量的临床应用中的特殊的优势和应用价值，所以被相关机构批准应用于对CHF的诊断以及作为ACS（急性冠脉综合症）预后的标志物，在北美洲得到普遍的应用。一般来说，BNP的值小于100pg/mL对于排除CHF有重要的临床意义。另外，BNP值可以作为急性失代偿的CHF病人短期治疗效果的客观标准。BNP还是心脏猝死的可靠的独立的标志物。在非肾功能障碍的病人当中，NT-proBNP对于CHF的诊断也有一定的临床价值，能够反映CHF的严重程度，预示猝死，预言ACS的死亡状况。本文回顾了关于钠尿肽的相关研究与临床的文献。

   
根据CHF的流行病学，从上世纪90年代起，随着对CHF治疗模式的改进，包括ACE-I、β受体阻滞剂的应用等，再加上AMI病人的发病率增高且存活率也随着增高而导致的CHF发生，所有的这些都使得CHF的发病率越来越高。一般来说，CHF病人5年内的死亡率为50%、10年内的死亡率为90%。CHF方面的许多残留问题都可以说是对临床的挑战。无论是在住院病人还是门诊病人，我们不但在对CHF的诊断方面存在困难，而且在分析治疗的结果时也存在着许多困难。尽管目前因为心脏失代偿而被允许入院治疗的病人数量有所增加，但传统上没有任何方法能够对长期的影响进行评估，例如治疗方面。而事实上，住院CHF病人的死亡率以及CHF的再住院率都非常高。常规的心功能测试对时间的要求都是非常严格的，而实际目前的心功能测试对于症状的反映都是不及时的。因此，许多病人在感觉病情好转后都被放出了院，这样就使得病人得不到继续的药物点滴治疗。而BNP和NT-proBNP公认可以作为一种心衰诊断、严重评估、以及预后的标志物，对于临床医师以及CHF病人来说是一个伟大的突破。

   
The Natriuretic Peptide Family as Important Cardiac Neurohumoral Markers（钠尿肽家族是一类重要的神经激素标志物）



   
心衰（HF）是心脏严重状况、血液动力学改变、神经激素改变的复杂表现，实际上是血管收缩的神经激素因子水平的升高。例如去甲肾上腺素（norepinephrine）、肾素（renin）、endothelin-1、interleukin(IL)-6、TNF-α(tumor necrosis factor α) 等因子，这些因子在血液当中水平的升高被证明对于预示心衰是有意义的，可以反映血管收缩的代谢的代谢失调。尽管这些神经激素因子的代谢调节在一些心脏事件中能够提高心脏的功能，但是依靠这些因子监控治疗被证明是无效的。神经激素和细胞浆液中这些因子的水平有较宽的范围，如TNF-α 和IL-6等，可以进行化验分析，但所须的时间较长。

   
血管舒张末期受压力影响而释放的NPS（钠尿肽系统）能更好地反映CHF的情况。三中主要的钠尿肽都有一个17个氨基酸组成的环状结构，研究结果如下：ANP和BNP都是起源于心肌细胞，CNP起源于内皮细胞。所有的三种钠尿肽的代谢都是通过钠尿肽C-受体清除或是通过中性肽链内切酶降解。不同的是ANP主要储存在心房和心室，BNP主要储存在心室当中，是一种在心室当中合成的神经激素。134个氨基酸的preproBNP先分解为含26个氨基酸的信号氨基酸和108个氨基酸的proBNP（前体BNP），在心室肌细胞压力增高的基础上，proBNP再裂解为含32个氨基酸的BNP和76个氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP) （详见Figure 1）。因而BNP和NT-proBNP在评估心脏事件时较其他钠尿肽要好。

 

   
B型钠尿肽（BNP）水平能够精确地反应循环充血的代谢失调状况。心房心肌细胞合成的ANP主要储存在小颗粒中，当心房压力紧张的时候以插入的方式释放出来进行反应（如Figure 2所示）。轻微的刺激就能引起外周血当中ANP的值出现升高，例如运动时。与ANP相比，preproBNP因子的核酸次序证明是通过信史RNA转录的，转录的机制会产生出大量BNP分子。PreproBNPD的代谢能直接地反映心室的压力，BNP的浓度和心室舒张末期的压力和体积是成正比的。BNP和NT-proBNP能够单独地预示左室（LV）舒张末期压力增高的状况，较ANP或其它的神经激素能更好地反映和分析慢性CHF病人的状况。NT-proBNP的半衰期期为120分钟，意味着在血液当中的一个代谢周期大约需要12个小时。而BNP的半衰期为22分钟，并且先前的研究已经证明BNP能够精确地反应肺部毛细血管楔入压每2小时的改变。因此，这些钠尿肽不同的生物活性能够相对应地反应临床的需要。

   
Comparing BNP and NT-proBNP（ BNP 和 NT-proBNP的对照）：

   
Table 1列出了BNP和NT-proBNP的主要的不同点，这两种检测在北美洲都普遍地会被用到。按照表中所指出的情况，这两种血液学检测的方法有许多的不同点。

   
BNP检测的优点主要归纳如下： 
   
1、它可以用于快速的床旁即时检测； 

   
2、它受年龄和肾功能的影响较小； 

   
3、在诊断CHF时有一个统一的cut-off值。 

   
另外，BNP被确认在临床上是有用的并在北美洲的市场上存在已经2年，而且它还被临床证明有许多其它的用途。目前，BNP还被批准用于CHF危重程度的评估以及作为ACS患者预后的标志物。在2003年以后，BNP将作为一种临床的钠尿肽的“金标准”。 

   
NT-proBNP检测的优点在于它以大的实验室作为平台，可以降低检测的费用。但是它与肾功能的密切相关性导致很多人认为它不能完全作为一种心功能的标志物。另外非常重要的是NT-proBNP的Cut-off值受病人年龄影响的因素较大，因为NT-proBNP正常的肾脏清除率受到年龄的影响而发生改变，因而阈值出现由125pg/mL到75岁后的450pg/mL的跳跃性改变。在65~85岁的病人当中，NT-proBNP对于CHF的诊断就会出现一个“灰区”，对于这一类病人，NT-proBNP检测的结果就容易给临床和病人带来一些混淆不清的概念。在将来的一些研究中，有提到NT-proBNP有可能会在其它方面有一定的意义，尤其是在慢性肾病这一领域。 

   
Putting BNP and NT-proBNP into Practice （ BNP 和NT-proBNP在临床中的应用）： 

   
评估呼吸困难：在急诊的ICU病人当中，我们往往很难区分到底是由肺部原因还是心脏原因引起的呼吸困难。一个错误的诊断可能会导致加重病人的发病状况或是死亡率，尤其是进行不适当的治疗。肺部疾病，包括哮喘和肺气肿，在中老年人，它们一个共同的特点是相互地交迭影响，从而使得临床上产生了一定的混淆。例如，呼吸困难的病人释放的拟交感神经胺类和β肾上腺受体能够促使病人心绞痛或心率不齐的发生，因而使得与CHF病人产生的症状难以区分。所以，尽管CHF需要快速精确的诊断，有帮助的病史在急性病人当中很难得到，而呼吸困难、CHF的一种关键症状，一般很难有特异性。这种症状在一些呼吸困难共发病或者是机体代谢功能消退的中老年和肥胖病人当中出现，并且是这些病人所共有的症状。体征，象颈静脉怒张、第三心音、肺部罗音和水肿等，在很多CHF病人当中都不一定会出现。而日常的实验室检查、心电图和胸部显影，也仅仅是对个体阳性给出一个预测的结果，很难与实际病人诊断相一致。超声在急诊ICU的应用也是有限的，呼吸困难的患者不一定有足够的时间等到进行心脏超声的检查，并且超声所得出的检查结果图象有可能还会受到肥胖或肺部疾病一些共发因素的影响。因此，在对CHF患者进行诊断的新的血液学的方法呼之欲出。 

   
尽管原因还是未知的，但人们推测在中老年的妇女的心室肌细胞的弹性更差被证明，所以，在人群当中女性的BNP和NT-proBNP的值稍高于男性。另外随着年龄的增加BNP和NT-proBNP的值也会出现升高。在美国的病人BNP检测结果当中，高加索人种和非洲的黑色人种（黑白不同人种）并没有出现不同。而在那次实验中，NT-proBNP的检测并没有进行针对不同人种进行验证。而在正常的高血压和糖尿病病人当中BNP并没有发现非常明显的区别。非常重要的是，BNP和NT-proBNP的水平都会出现升高在肾功能导致的循环量超负荷时。但是，BNP如果大于500pg/mL就可以直接判断，或者BNP在500pg/mL以内可以通过血清肌酐来进一步区分。肺部有疾病患者的BNP和NT-proBNP水平较无肺部疾病患者的水平要偏高，因为在有些时候，许多病人肺部疾病的最终改变会导致右室功能的代谢失调。Nagaya和他的合作者检测了44位因为肺部血压过高所引起右室超负荷患者的血流动力学以及BNP水平的情况，BNP平均水平在294pg/mL与肺动脉和右室舒张末期压力的相关性很好，并且也能够反映血流动力学的长期改变。因此，BNP检测最好能与临床情况和病人的特征性改变相结合进行观察，包括年龄、性别、是否存在肾脏和肺部疾病等因素。 

   
BNP and NT-proBNP Reflect Heart Failure Severity（BNP和 NT-proBNP反映心衰的严重程度）： 

   
美国纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）根据CHF病人的症状和死亡率进行的分级是一种固定地主观的分级方案，主要依据是病人的主诉和物理检查。通过客观的BNP和NT-proBNP水平的检测，能够精确地反映心衰患者的严重程度（Figure 3）。

 



   
因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性。前面我们已经知道BNP和NT-proBNP的半衰期，所以BNP水平的改变能够及时地反应CHF的严重程度，而NT-proBNP因为在外周血当中清除的时间较长固而反应出来的时间要晚于临床的表现。重要的是，当我们将BNP和NT-proBNP水平放在一起进行比较时，我们发现BNP水平能更加精确地识别左室收缩功能的减退（Figure 4）。

   
Community Screening（公共研究的反应）：

   
用BNP作为工具进行左室收缩功能不全的人群进行普查与传统的金标准 （例如心超）进行比较是有益的。在一个涉及1653个不知道心功能状况的基础人群的研究当中，以BNP水平小于18pg/mL作为阴性预测值来判断无症状的左室收缩功能不全所达到的准确度为97%。在ICU，Dao和他的合作者发现BNP在预示左室代谢功能失调的病人时，灵敏度达到97%、特异性达到84%，并且70%以上的阳性患者可以被预测。BNP对于左室肥大的病人没有太大价值，尤其是在一些低流量的人群当中。BNP的另外一个潜在的用途是用于反应轻少年增生性心肌病变，目前在这个领域还需要进行相关的单盲实验的研究。

   
许多文章、观点都认为BNP检测对于流行病学以及CHF严重程度的有重要意义。总的来说，当BNP检测用于反应一些无症状的人群时，许多较低的Cutoff值（近似于20pg/mL）用于对左室功能代谢失调病人的评估都被研究过。在急性呼吸困难的病人，因为BNP和NT-proBNP的分泌是左室压力增高快速反映的结果，因而较高的Cutoff值能够用于诊断急性CHF（BNP>100pg/mL）。

   
Ues in Emergency and Critical Care（在急诊或临床监护中的应用）：

   
床旁即时检测在急诊和危重疾病的护理当中都会或者说都要求用到，以便临床能够根据即时检测的结果及时地对病人进行治疗。Davis和他的同事检测了52位急性呼吸困难病人的ANP和BNP，在这个研究当中发现，BNP检测的结果优于左室射血分数（LVEF）和ANP检测。 

   
一个多国的关于采用BNP来评估呼吸困难的研究（The BNP Multinational Study）最近刚刚结束。在这个研究当中检测了1586位因呼吸苦难而急诊入院的病人，病人到达后立即进行BNP检测，而ED的临床的医师（不知道BNP检测结果）则通过其他方法判断病人是否为CHF患者。两名独立的心脏病专家，他们也不知道BNP的检测结果，最后根据所有的资料按照CHF诊断的金标准进行评估。以100pg/mL作为BNP的cutoff值，区分心衰或其它原因引起的呼吸困难，可以得到90%的灵敏度和76%的特异性；如果降低Cutoff 值，以50pg/mL作为阴性排除值可以达到96%。非常重要的，在急诊病人入院时立即进行一个单独的、POCT的BNP检测，能够比其它的任何检测方法更加精确地进行诊断，包括病史、物理检查、常规的实验室检查、X线胸片和其他的回顾以及病史记录。

   
在一个ICU病人的研究当中，对代谢失调的CHF患者进行了48小时的每4小时血流动力学和BNP水平的监测。肺毛细血管楔入压前24小时从33±2毫米汞柱（mm Hg）下降到25±2 mm Hg，而BNP的水平从1472±156pg/mL降到670±109pg/mL，这些改变出现在最初治疗的2~4小时内。肺毛细血管楔入压下降改变幅度与BNP下降的幅度有良好的相关性（r=0.73;p<.05），BNP最初的下降幅度为每小时33±5pg/mL。BNP浓度水平和其它的相关检测指标例如心输出量、静脉血氧饱和度、静脉压等之间没有太多的关联意义，但可以作为右心功能评估的补充参数。 

   
另外，非常重要的是BNP被证明可以用于对舒张功能不全性心衰进行诊断。尽管BNP的水平在舒张功能不全的患者当中较收缩功能不全的心衰患者低，但对于判断心衰的情况还是非常有益的。在有些情况下，BNP还可以用于判断受左肺静脉影响而得不到精确的心超诊断结果的舒张功能不全的心衰病人的严重程度。现在还没有资料证明NT-proBNP检测可以判断舒张功能不全性心衰。 

   
BNP证明还可以用于就诊的收缩及舒张功能不全的心衰病人的诊断。一个关于72位NYHA分级Ⅲ-Ⅳ期、允许入院的CHF就诊病人每天进行BNP浓度监测的研究表明：其中，22个在住院期间出现BNP水平升高（平均增高232pg/mL,p<.001）的病人，最终都出现了死亡或者再次入院；在剩下的病人当中，BNP水平在治疗过程中都出现了降低（平均降低216pg/mL），这些病人都好转了出院。总的来说，病人在进入急诊或者要出院时最好是谨慎地进行BNP 或者NT-proBNP检测，如果随着时间的推移BNP水平没有下降或者BNP水平>500pg/mL，预示着病人会再次入院或者有出现死亡的可能。在这一类病人当中，我们应该对他们进行仔细的评估、加强治疗方案，如果有可能，应该把他们作为特殊的病例进行处理。 

   
Prognostic Markers for Sudden Death（作为猝死的标志物）： 

   
有研究者进行了一个关于452位LVEF<35%的流动病人的研究，这些病人为一般的中度或适度的CHF病人（NYHA分级为Ⅰ/Ⅱ级），这些病人的BNP可以单独地预示心脏猝死。这个研究BNP所取的cutoff为130pg/mL。仅仅只有1%的BNP水平在阈值以下的病人出现了猝死，相对而言，19%的BNP水平在阈值以上的病人出现了猝死。在这个研究中，BNP和NT-proBN都作为单独的心脏猝死标志物进行了研究，但发现只有BNP才能够作为一种单独的心脏猝死标志物。其他的研究也认为BNP能够预示心脏猝死，尤其是对于老年性CHF病人。 

   
Prognostic Markers in Acute Coronary Syndromes（ACS的预示标志物）： 

   
一些关于ANP以及NT-ANP与AMI后病人存活状况的研究早在1992和1993年就已经开始了。这些早期的研究使人确信ANP和NT-ANP可以单独作为存活率的标志物。在1996年，三个不同的研究报导证明，BNP水平能够单独地预示急性或者亚急性的MI患者的长期或者短期的死亡率。相对于ANP和NT-ANP来说，BNP水平还能够进一步反应LVEF。在1998年，Richards和他的同事进行了一个关于NT-proBNP与AMI之间关联性的研究。所有的研究表明，BNP和NT-proBN都能预示AMI后CHF病人的死亡率。 

   
直到最近，才有很少的相关资料提到NPS（钠尿肽系统）与非ST段抬高的心肌梗死（non-Stsegment elevation myocardial infarction, NSTEMI）之间存在相关性。代表性的是来自于两个小规模的研究，血液当中的BNP和NT-proBN浓度，而不是ANP的水平，在不稳定的心绞痛 (Unstable Angina, UA) 病人当中比稳定性的ACS病人当中的水平要高。在其中的一个研究当中，BNP水平与心超的结果是相对应的，结果考虑BNP水平与冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease CAD）和心肌疾病的严重成正比。而NT-proBN浓度与UA和NSTEMI研究最近还在进行当中。这个研究进行的是血液当中的NT-proBN水平在43天内的相关性研究，同时还进行了常用的cTnI的检测想结合检测。 

   
最近又进行了一个2525个ACS病人的BNP水平的研究，这些病人当中还包括了UA以及NSTEMI的群体。这个重要的调查和以前的研究表明所有的ACS病人就诊时的严重程度以及甚至发生HF的情况，而第一时间的BNP水平检测可以反映病人的缺血程度。这里的BNP阈值水平为>80pg/mL。

NT-proBN水平与ACS病人的相关性也进行了大量人群的研究，研究表明NT-proBN的水平对于各种类型的 ACS病人的长期的死亡预测有重要的价值。研究同时也进行了NT-proBN和LVEF相关性的研究。非常重要的是， NT-proBN还能够预示不明显的CHF病人（死亡危险Ⅰ级）。这些研究表明，BNP有类似于死亡危险分级早期窗口的功能，能预测梗死面积的大小和反映左室代谢失调。 

   
Conclusions（结论）： 

   
钠尿肽检测的出现对于心血管疾病来说是一个突破。BNP和NT-proBN检测在临床上都是有益的，但这些检测之间又存在着极其重要的不同之处，尤其是在年龄和肾功能疾病的病人，选择BNP检测更有它的优势。总的来说，基于BNP检测的基础上，例如NT-proBN，在将来这些肽类在心脏监护方面会有更多的重要的用途。

文章来源：www.365heart.com

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