章友康教授谈：肾淀粉样变诊断与治疗的研究进展
蛋白尿
淀粉样病是一种全身性疾病，淀粉样物质沉积于肾脏引起的肾脏病变称肾淀粉样变(renal amyloidosis)。肾脏是淀粉样变最常受累的器官之一，大量蛋白尿和肾病综合征是肾淀粉样变的主要临床表现，后期肾功能可迅速悪化导致肾衰竭，预后甚差。隨着认识水平和诊断手段的提高，肾淀粉样变已不再被视为少见病。
【分型与发病机理】
本文重介绍以下四种临床上常见的, 并与肾脏受累较为密切的淀粉样变蛋白：
1.AL蛋白：为常见的原发性淀粉样变及部分为多发骨髓瘤合并淀粉样变。己知AL由免疫球蛋白轻链氨基端可变区所组成，AL蛋白前体为免疫球蛋白轻链，可为λ或κ轻鏈。AL型淀粉样在系统性淀粉样变中比例远高于继发性AA型淀粉样变。
多发性骨髓瘤患者约10%可合并AL淀粉样变，其中20%本身即为轻链型多发性骨髓瘤患者。
2. AA蛋白：为继发性淀粉样变，常见于自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)、慢性感染和炎症(如慢性化脓性感染、肉芽肿性感染, 特别是结核、支气管扩張。炎症性肠炎)、偶见肿瘤(如霍金奇淋巴瘤)。
AA的前体为血清淀粉样变A(SAA)，当组织损伤或炎症反应时可增加100-1000倍。单核细胞或白细胞源性的丝氨酸蛋白酶裂介SAA(切除羧基端部分)，形成淀粉样蛋白A(AA蛋白)，持续沉积于组织内形成继发性淀粉样变。近年来隨着医疗条件的改善，使慢性感染所致的继发性淀粉样变的发病率下降。自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎所致的继发性AA淀粉样变的比例增加。
3.Aβ2M蛋白：其蛋白前体为β2微球蛋白(β2MG)，临床分型称之为血透相关性淀粉样变。近年的研究表明，Aβ2M蛋白为晚期糖基化终末产物修饰的β2M蛋白。Aβ2M蛋白可沉积于患者的关节、肌肉、内脏和滑膜等多种组织中，常呈现腕管综合征，见于长期维持性血液透析患者。
4.家族性淀粉样变：或称家族遗传性淀粉样变，通常有多发神经病变，根据临床主要受累器官分为神经病变、肾脏病变、心脏病变的家族性淀粉样变(FAP、FAN、FAC)。
【病理改变】
尽管淀粉样蛋白的生化成分和来源不尽相同，但在染色和某些物理性状具有许多共同性：①可被刚果红染色成砖红色，偏振光下呈特有的绿色双折光；⑵HE染色呈嗜酸性均质物，甲基紫或结晶紫染色呈红色(称变色反应)；碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。⑶电镜下为直径为8-10nm、不分枝纤维丝状结构，排列紊乱、无规律；④经X线衍射呈β片层结构。
所有类型的淀粉样变蛋白中均含血清淀粉样P成分(SAP)和糖胺多糖(glycosaminoglycans，GAGs)。
肾淀粉样变肾脏体积通常增大，但也可正常大小，后期可缩小。
光镜：早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽，GBM增厚、血管腔闭塞，形成无结构的淀粉样物质团块。沉积的淀粉样蛋白HE染色呈嗜伊红色。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜(TBM)也可有淀粉样物质沉积。有时淀粉样变突出时，嗜银染色可呈类似膜性肾病所见的钉突样改变。病变较轻或早期可类似微小病变或轻微病变。
免疫荧光：IgG、IgA 、IgM、 C3、FRA、C1q等有时可呈非特异性阳性，一般无特殊诊断价值。临床上常用抗AA、抗kappa或lambda来协助诊断AA、AL淀粉样变。
电镜：具有重要的诊断价值。主要为特征性细纤维丝样结构，直径为8-10nm，僵硬无分枝、呈紊乱无规律排列。常见于肾小球系膜区、GBM、小血管壁和肾间质。当肾小球严重硬化，淀粉样蛋白己难以用刚果红染色证实；或淀粉样变沉积早期或较少，病变较轻时，电镜超微观察成为最重要的、甚至唯一的病理学诊断依据。
【临床表现】
无论原发性、继发性还是其它类型的淀粉样变，淀粉样蛋白在组织中的沉积均可引起组织结构损伤和器官功能失调甚至衰竭。淀粉样变可累及肾、心血管、肝、脾、胰腺、胃、脑、甲状腺、神经、皮肤和关节等器官或系统，可引起相应的临床表现。本文着重介绍肾脏受累的临床表现(即肾淀粉样变)。
年龄多在50岁以上，男性多见。国外的研究显示肾淀粉样变是老年肾病综合征的重要病因，10-20%初步诊断为原发性肾病综合征的老年患者(＞60岁)经肾活检证实为肾淀粉样变。
蛋白尿是肾淀粉样变常见的早期临床表现之一，国外研究资料显示绝大多数肾淀粉样变患者有不同程度的蛋白尿，其中约55-60%患者尿蛋白≥1g/24h，约25-40%者患者表现为肾病综合征(NS)；近年国内研究NS可达80-90%。肾淀粉样患者一旦出现肾病综合征发展迅速，平均存活时间为19个月，预后甚差。部分肾病综合征患者可合并肾静脉血栓，加速肾功能恶化、偶可导致急性肾衰竭。肾淀粉样变肾病综合征患者高胆固醇血症发生率较其它原因的肾病综合征患者要低。部分肾淀粉样变患者可有镜下血尿、肉眼血尿罕见。肾淀粉样变出现慢性肾衰竭，肾病综合征有时仍可持续；肾淀粉样变出现肾功能不全甚至肾衰竭时，肾脏大小常仍可正常甚至增大。
研究显示A L淀粉样变肾病综合征患者从诊断至开始透析的平均时间为14个月；从透析开始平均存活时间为8个月。肾衰竭和心血管疾患是淀粉样变患者死亡的最主要原因。
少数肾淀粉样变患者可出现多尿、低比重尿等尿浓缩功能受损，极少数病人可出现尿崩症。此外，也有少数病人出现肾性糖尿、肾小管酸中毒(II型)等近端肾小管受损表现，偶见典型的Fanconi综合征。也有淀粉样变引起腹膜后纤维化的报道。
淀粉样变高血压发生率较低，约为20%；后期肾衰竭患者高血压发生率约为20-50%，远低于其它原因引起的肾衰竭患者。相反，体位性低血压发生率明显增高。
【治疗】
一.药物治疗
(一)原发性肾淀粉样变:应用烷化剂等抗肿瘤药物抑制单克隆浆细胞株过度增殖和轻链的产生是目前治疗原发性AL淀粉样变的主要方法。应用美法仑(melphalan，0.15mg/kg.d)和强的松(0.8mg/kg.d)×7天，每6周1次(持续二年)的治疗方案；治疗组中约有28%(42/148例)的患者对治疗有反应，表现为血或尿单克隆轻链消失或减少≥50%,或呈现肾病综合征范畴尿蛋白减少≥50%，肾功能维持穩定或有改善。但长期使用美法仑有诱发白血病和脊髓发育不良(myelodysplasia)严重合并症，应予以警惕和监测。
(二) 继发性肾淀粉样变：主要针对原发病治疗，某些病例在控制化脓感染灶或切除后，慢性炎症疾病(如结核、骨髓炎、支气管扩张等)抗生素合理使用；类风湿性关节炎合理应用抗炎和免疫抑制剂(如烷化剂)的治疗，常可使继发性淀粉样变停止发展或好转，减少尿蛋白，延缓肾功能恶化。二甲亚砜和鱼油制剂其确切疗效还需进一步验证。
(三)家族性地中海热(AA淀粉样变)：应用秋水仙碱(1-2mg/d)有较肯定的疗效，可使腹痛和发热消退，血SAA水平下降；并可预防和减少FMF的急性发作。秋水仙碱的使用可阻止蛋白尿产生，甚至偶尔可逆转肾病综合征和阻止非肾病综合征范畴蛋白尿患者肾功能恶化。
(四)血透相关性淀粉样变：选用生物相容性较好的高通量膜有助于降低血透相关性肾淀粉样变的发生率。血透相关性淀粉样变本身目前缺乏特效的药物治疗。
二.大剂量美法仑(high-dose melphalan,HDM)联合自体干细胞移植(stem cell transplantation,SCT)治疗AL淀粉样变
借鉴自体干细胞移植治疗多发性骨髓瘤获得良好效果的思路，晚近的研究报告显示：应用大剂量美法仑联合自体干细胞移植(HDM/SCT)治疗原发性AL淀粉变样明显延长平均生存时间，血液和器官的反应率各自达62%和44%，提高生存质量，显示出良好的治疗前景。大宗病例的治疗结果(符合入选标准的病例)显示，原发性淀粉样变患者接受HDM/SCT治疗方案，其平均生存时间为42个月，5年和10年生存率分别为36%和15%；而应用标准的美法仑加强的松治疗方案预期平均生存时间为12-18个月，10年生存率仅为5%。值得一提的是，有研究报道肾病综合征作为唯一临床表现的原发性AL淀粉样变患者有较好的治疗反应, 尿蛋白均下降≥50%、且肾功能穩定。
入选标准: 明显心脏受累，年龄>70岁，≥3个脏器受累的患者，不宜应用；有作者归纳为绝对禁忌症和相对禁忌症。美法仑用量为200mg/m2(≤60岁)，140mg/m2(61-70岁)。配合治疗过程的改进，目前的死亡率降至15%以下。
三.一般对症和支持疗法
对肾病综合征患者限盐、适当应用利尿剂，补充足够热量和维生素是必要的。小心发生体位性低血压防治的发生、特别是应用利尿剂时。肾功能不全应限制蛋白质摄入，优质低蛋白饮食。少数有高血压病人，应控制好血压。
四.肾脏替代疗法
血液透析和腹膜透析是肾淀粉样变终末期肾衰竭患者维持生命和提高生活质量的有效措施，透析治疗肾淀粉样变患者平均存活率较非糖尿病其它疾病所致、年龄相匹配的慢性肾衰竭患者的存活率低。血液透析应特别注意心脏合并症(充血性心力衰竭、室性心律紊乱等)和低血压；腹膜透析对血液动力学影响少，然而至今并无腹膜透析较血液透析增加存活率的报道。
肾移植的研究多数来之AA淀粉样变(主要为类风湿性关节炎)及少数AL淀粉样变患者的报道，肾淀粉样变患者肾移植后存活率明显低；移植后一年，移植肾再发淀粉样变，约为10-30%。
【预后】
肾淀粉样变因目前尚无特殊有效的治疗方法，预后不良。原发性AL淀粉样变患者平均存活时间少于2年，而多发性骨髓瘤相关AL淀粉样变者平均存活时间仅为5月；心脏受累所致心力衰竭、心律紊乱、猝死是原发性AL淀粉样变患者主要死亡原因。继发性AA淀粉样变患者存活时间一般长于原发性AL淀粉样变患者，血肌酐升高和血浆白蛋白的下降是重要预后不良的指标，其主要的死亡原因是肾衰竭及其透析，而不是心脏合并症。
肾脏替代治疗(血液透析、腹膜透析、肾移植)使终末期肾脏病患者存活期有所延长。
原发性AL淀粉样变的化疗，其疗效尚不够令人满意；但HDM/SCT给患者带来了新的治疗前景。
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