关键词：2009血脂特刊 李建军 他汀 

  
他汀类药物(STATINS)即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG COA)还原酶抑制剂，通过阻断HMG COA转变为胆固醇的前体-甲羟戊酸，并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体，使得胆固醇的合成减少清除增加，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度,另外通过抑制肝细胞合成载脂蛋白B-100，从而降低甘油三酯，是目前临床上广泛应用的降脂药物。上世纪80年代4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TEX CAPS 、HPS等一系列里程碑式的大规模临床研究相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中起着重要的作用，目前已成为治疗冠心病最有效的药物之一。 

  
随着临床应用及基础研究的深入，人们发现应用他汀类产生的获益大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类后在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类有着独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性（PLEIOTROPIC  EFFECTS），包括抗炎，抗氧化，改善血管内皮功能，稳定斑块，减少神经内分泌的激活，改善心肌重构，抗凝、抗血小板，刺激内皮祖细胞分化，免疫调节、抗肿瘤，减少骨质吸收等等，而人们也开始将其应用于心血管病之外的其他领域。他汀类药物的多效性是目前探索和争论的热点，本文将从其作用机制和临床应用方面作一简要介绍。 

  
1  他汀类药物多效性的作用机制 

  
目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制类异戊二烯类化合物的合成发挥作用。类异戊二烯  
类化合物来自胆固醇生物合成的中间产物-甲羟戊酸，它包括RHO，RAS，RAC家族等小分子蛋白，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用。他汀类通过影响这些小分子物质的合成和活性，影响细胞的增殖及信号转导，从而发挥其多效性。 

  
1.1  抗炎作用 
  
他汀类药物通过降低RHO蛋白的异戊二烯化，使RHO蛋白不能附着于细胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子КB (NF КB)减少，从而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是C反应蛋白的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等等。 

  
1.2  抗氧化作用 

  
他汀类药物通过阻断RHO家族的小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白活性，抑制产生氧自由基的酶，并在信使RNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用。 

  
1.3  改善血管内皮功能 

  
降脂作用本身可以改善内皮功能，这点是毋庸置疑的，但研究发现使用阿托伐他汀80 mg治疗后24小时内内皮功能即可得到改善，提示其作用可以发生在血清胆固醇降低之前，可能是他汀类药物通过抑制类异戊二烯类化合物的合成，上调内皮型一氧化氮合酶(ENOS)的表达及其活性，增加内皮细胞中NO的合成；另外抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，介导血管舒张，并抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制炎症细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用。 

  
1.4   阻断神经内分泌的过度激活 

  
在起搏介导的动物心力衰竭模型的实验中观察到：辛伐他汀能显著降低交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，调节交感神经张力和自主神经功能。另外辛伐他汀具有影响RAS系统的作用，通过降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的血管紧张素（ANG）Ⅱ来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。 

  
1.5  改善心肌重构 

  
他汀类药物可以下调RHO家族小GTP结合蛋白活性，从而阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号途径，另外通过下调ANGⅡ受体-1，抑制ANGⅡ介导的心肌肥厚和纤维化。他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化：一方面，直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其MRNA的表达；另一方面，通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构。 

  
1.6  抗凝、抗血小板  

  
他汀类药物可以抑制凝血系统的多个环节，促进纤溶、抑制血小板，减少血栓的发生。组织因子(TF)存在于是外源性凝血系统的启动因子，他汀类可减少人单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，并且表现为剂量相关性。另外发现他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI－1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，通过调节纤溶平衡而减少血栓的形成。另外NO可以抑制血小板聚集，而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和活性来抑制血小板的聚集。 

  
1.7  刺激内皮祖细胞的分化 

  
他汀类药物可通过提高ENOS生物活性改善内皮祖细胞的募集和动员，促进新生血管的生成，其动员EPCS的能力呈现剂量依赖性。但目前为止他汀类影响EPCS分化和改善祖细胞功能的具体机制尚未明确，有待于进一步的研究。 

  
2  他汀类药物在临床上的应用 

  
2.1  他汀类药物治疗心力衰竭 

  
他汀类药物的抗炎、抗氧化、改善内皮功能、调节神经体液因素等作用可能对心力衰竭（HF）产生作用，但也可能存在潜在的不利影响：他汀类药物可抑制甲羟戊酸-类异戊二烯类合成途径，减少辅酶Q10合成，从而影响线粒体功能，引起患者心肌和骨骼肌功能受损；另外HF时，内毒素增加，刺激炎性细胞因子产生增多，而血浆中脂蛋白可能具有凝固或中和内毒素的作用，因此人们推测他汀的降脂作用可能增加内毒素的作用，从而导致炎性细胞因子水平升高，对慢性心力衰竭的预后产生不利的影响。早期虽然没有大规模的临床试验来评价他汀类药物对HF的疗效，但一些回顾性分析结果显示，他汀类药物对HF是有益的：4S试验及ELITE Ⅱ研究均表明接受他汀类药物治疗的HF患者，其死亡率均较非他汀组显著降低；回顾性分析PRAISE研究显示，1 153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭患者中有134例（12%）服用他汀类药物，经过15个月随访，他汀组死亡危险降低42%，在校正年龄、性别、糖尿病、吸烟、心力衰竭病因、射血分数及心功能分级等因素后，他汀类药物治疗可使患者死亡风险降低62%；回顾性的分析VAL-HEFT研究入选的5 010例心力衰竭患者http://www.wiki8.com/renzhong_9933/），其中1 602例使用他汀类药物治疗，随访第二年时发现与未使用者相比，患者死亡率明显降低。上述研究均显示慢性心衰患者可以从他汀类药物治疗中获益，但由于这些研究均不是针对他汀类设计的，且为回顾性研究，故其可信程度大打折扣。最近公布的3项前瞻性研究让人们对他汀类药物的心衰治疗疗效产生了疑问：UNIVERSE研究共入选了87例心功能 Ⅱ 级或 Ⅲ 级的缺血性或非缺血性心衰患者，被随机给予瑞舒伐他汀40 mg/d或安慰剂治疗，随访6个月后发现两组间在左室射血分数、左室容积、炎症标记物等方面并无显著差异。CORONA研究是在缺血性心衰患者中进行的一项大规模、多中心、随机、安慰剂对照的临床试验。该研究入选了5 011例慢性心衰患者，随机分为瑞舒伐他汀组（10 mg/d）和安慰剂组，平均随访32.8月。结果发现，尽管瑞舒伐他汀治疗可减少慢性缺血性心衰患者因心血管事件而住院的次数，但两组间在主要联合终点上并无显著性差异。而同样是大规模前瞻性的GISSI-HF研究也得出了类似的阴性结果。因此目前临床上将他汀类药物应用于慢性心衰患者仍需谨慎。 

  
2.2  他汀类药物治疗肺动脉高压 

  
他汀类药物的抗炎、抗增殖、抑制微血栓及促进内皮细胞NO合成和分泌的作用可能对肺动脉高压的治疗有效。既往动物试验表明，对于严重肺动脉高压的大鼠，辛伐他汀组肺动脉压力、右心室肥厚、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度均出现进行性下降。2005年KAO等进行了辛伐他汀治疗肺动脉高压方面的研究，共入选12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压患者，在常规治疗基础上给予辛伐他汀，随访1～3年，共死亡4例，存活12例，绝大多数病人6分钟步行试验步行距离增加，右心室压力下降，心排量增加，提示在肺动脉高压治疗领域有一定应用前景。 

  
2.3  他汀类药物治疗主动脉瓣狭窄 

  
主动脉瓣狭窄（AS）的常见原因为退行性变，其组织学特征和易患因素与动脉粥样硬化类似，因此推测他汀类药物可能对其治疗有效。既往一些回顾性研究提示汀类药物可能延缓疾病的进程并且可以减少手术的需要。前瞻性的RAAVE研究也证明他汀类药物对AS治疗有效，但该研究为非随机化研究，其结论可信程度不高，而已经结束的随机、双盲的SALTIRE研究（共入选155例患者）的结果则是阴性的。目前正在进行的2项大规模前瞻性研究：SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）和ASTRONOMER（Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin）将有助于阐明他汀类药物治疗是否有助于主动脉瓣狭窄。 

  
2.4  他汀类药物治疗心律失常 

  
MITCHELL等人的研究揭示了他汀类药物在预防冠心病患者室速/室颤（VT/VF）复发方面的作用：所有患者随机接受抗心律失常药物治疗和植入式自动转复除颤器（ICD）治疗，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有抗室性心律失常作用。而既往的一些临床观察和回顾性研究则发现他汀类可以使房颤的风险降低。2006年OZAYDILL等将48名房颤持续48小时，拟行电复律的病人随机分为阿托伐他汀治疗组和对照组，治疗3个月后，停用抗心律失常药物。结果发现治疗组有3人（12.5%）复发房颤，而对照组为11人（45.8%），说明阿托伐他汀可以减少电复律后房颤的复发。ARMYDA-3研究首次证实术前1周给予阿托伐他汀（40 mg/d）可显著减少心脏手术后的新发房颤(35%比57% ，P＝0.017),使房颤发生危险降低61%(P＝0.017)并缩短住院时间。但进一步的研究发现，与标准剂量治疗相比，强化他汀治疗并不能进一步减少AF的发生。 

  
2.5  他汀类药物改善冠心病患者的心肌缺血 

  
随机、双盲、平行、多中心的DUAAL研究显示阿托伐他汀能显著改善冠心病患者短暂性心肌缺血：阿托伐他汀治疗可使冠心病患者的CRP水平降低40%，短暂性心肌缺血事件风险降低66%，超过50%的患者动态心电图未提示短暂性心肌缺血发作，同时患者心绞痛发作次数和硝酸甘油用量显著减少。 

  
2.6  他汀类药物防治脑卒中 

文章来源：www.365heart.com
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