关键词：动脉粥样硬化  
降脂治疗   
他汀类药物   
依折麦布   
ENHANCE研究

   
总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素,他汀类药物以其对TC和LDL-C的强效降脂作用成为调脂治疗的首选用药,并在全球掀起了调脂治疗的他汀革命。然而单纯依靠增加他汀剂量的调脂效果有限,因为剂量加倍仅能使LDL-C降幅再额外增加6%,但同时大大增加了药物不良反应的发生风险。为了更大幅度地降低LDL-C水平,人们寄希望于联合用药以达到强化降脂的目的,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂依折麦布因此成为众人关注的焦点。自2002年6月依折麦布首项重要研究ENHANCE试验启动以来,其结果万众瞩目,但最近公布的结果却令人失望,尽管如此,ENHANCE研究仍然带给我们些许思考。

   
血脂“越低越好”?



   
胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物,其通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降脂作用,而他汀类药物主要是通过抑制肝脏中胆固醇合成来发挥调脂作用。依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘,可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收,因此增加了肠道中胆固醇的排泄,同时也减少了胆固醇向肝脏的转运。单独使用依折麦布可以降低大多数患者15%~20%的胆固醇水平,他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作用,包括胆固醇的肠肝循环,从而具有协同降LDL-C水平的作用。因此,临床可安全联用他汀和胆固醇吸收抑制剂。较小剂量他汀与依折麦布联用可显著降低LDL-C水平达50%以上。

   
ENHANCE研究旨在揭示依折麦布与他汀联用在延缓和逆转颈动脉粥样硬化进程方面的疗效。研究者将720例杂合子家族性高胆固醇血症患者随机分入依折麦布10
mg联合辛伐他汀80 mg组(n=357)和单用辛伐他汀80
mg组(n=363)。经2年治疗后的结果显示,
联合组的平均LDL-C水平为(141.3±52.6)mg/dl,辛伐他汀组为(192.7±60.3)mg/dl,联合用药组平均降幅显著大于单药组(58%对41%,
P<0.01)。但两组患者的主要终点颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的平均变化无显著差异(联合组对单药组:0.0111
mm对0.0058
mm,P=0.29)(表1)。实验室安全指标方面,丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常上限(ULN)3倍者,辛伐他汀组8例,联合组10例(P=0.62);肌酸激酶(CK)大于ULN
10倍者,辛伐他汀组8例,联合组4例(P=0.25)。两组在ALT和CK方面均无显著差异。与单用辛伐他汀组相比,联用组未显示出可更有效延缓IMT进展的作用,因此联合用药并无额外益处。

    降低LDL-C水平一直被视为降脂治疗改善预后的可靠标志。然而,ENHANCE研究结果是一个对动脉粥样硬化进展及心血管事件数据均趋向于阴性的“零结果”,提示降脂幅度或达标比例是调脂治疗的重要参考,但只是一个相对性指标,并非越低越好,而降低临床事件发生率是调脂治疗的最终疗效指标。

   
获益不单纯与降脂有关,还与调脂外作用有关



   
血脂异常是导致动脉粥样硬化血管事件的罪魁祸首。当各种危险因素如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等导致血管内皮损伤时,内皮细胞黏附分子表达增加,单核细胞贴壁游走到内皮下,进而转变成巨噬细胞。LDL-C也可以通过损伤血管内皮进入内皮下,通过氧化磷脂作用转变成致动脉粥样硬化性氧化型LDL-C。巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C后形成泡沫细胞,沉积在血管壁形成粥样硬化斑块。在动脉粥样硬化形成过程中,炎症反应贯穿始终。

   
众多的大规模临床试验结果证实,他汀类药物能显著降低冠心病患者的死亡率和致残率,减少致死性或非致死性卒中以及降低需冠状动脉血运重建的风险,还可能减少外周动脉疾病并发症。单纯降胆固醇作用难以解释他汀类药物的良好疗效。许多体外和体内实验表明,他汀类药物具有降脂以外的独特心血管保护作用,不但可稳定易损斑块,减轻冠脉狭窄,改善冠脉血流,增加心肌供血,同时还可改善血管内皮功能和抗炎,从而全面保护易损患者。他汀的这些降脂外作用对冠心病患者有益。

   ……

文章来源：